很难想象“冠状病毒”不是一个家喻户晓的词的时代。但在很长一段时间里，这类病毒很少受到关注。普遍存在于动物及鸟类,第一个感染人类并导致人类疾病的冠状病毒在20世纪60年代才被分离和鉴定出来。

七种人类冠状病毒已被确认从那时起。

大多数疾病只会引起相对轻微的健康问题:普通感冒和每年都会出现的季节性呼吸道感染。但是2003年在中国和亚洲其他地区爆发了霍乱严重急性呼吸系统综合症(SARS)是由SARS- cov(现更名为SARS- cov -1)引起的，将这种病毒推向了全球舞台。2012年，冠状病毒的病情严重得多，使其进一步声名狼藉中东呼吸综合征(MERS)在沙特阿拉伯被发现。

两次疫情都得到了相对控制。毫不奇怪，对冠状病毒疾病的担忧在很大程度上从普通人的脑海中消失了。病毒学家也是如此，他们把时间和资金集中在更紧迫的病毒上。然后在2019年底出现了COVID-19的病原体SARS-CoV-2。

幸运的是，一些研究人员对冠状病毒保持了兴趣。毕竟，病毒可能会变异并重新出现，导致新的疫情爆发。在南非西开普大学(University of the west Cape)工作的就是这样一群人，我们也是其中之一。我们的实验室一直在研究一些构成冠状病毒的结构蛋白。这些蛋白质——称为刺突蛋白、核衣壳蛋白、膜蛋白和包膜蛋白——具有不同的作用，但对于冠状病毒如何繁殖、传播和引起疾病至关重要。

在我们的最近的论文，我们研究了导致SARS、中东呼吸综合征和COVID-19的人类冠状病毒与导致季节性感冒等轻微疾病的其他人类冠状病毒的可能区别。我们认为，答案在于包膜蛋白。

揭示了E蛋白

包膜蛋白可能是冠状病毒套件中最神秘、研究最少的蛋白质，因为它体积小，在实验室环境中难以研究。2019年5月，我们两人发表了一篇回顾论文当时对包膜蛋白的了解。

这篇论文被引用了近2000次，大多数是在COVID-19爆发之后——这与其说是我们的远见，不如说是包膜蛋白在人类冠状病毒中发挥的关键和以前被低估的作用。

甚至在COVID-19爆发之前，根据我们从SARS和中东呼吸综合征爆发中了解到的情况，我们确信这种蛋白质——曾经被认为是一种“小的组件是疾病发展的关键。例如，在病毒的最终组装过程中，当所有组成部分聚集在一起时，形成包膜或包裹它是至关重要的。

当病毒离开宿主细胞时，它也在病毒的萌芽中发挥作用;这一过程被称为发病机制，或感染的发展和进展。

它可能会提供线索严重程度或相对温和这种疾病。

我们的正在进行的研究开始表明，包膜蛋白的结构可能决定了冠状病毒疾病的严重程度，或者一方面是鼻塞和另一方面是肺部衰竭的区别。

蛋白质“尾巴”上的刺

这把我们引向了我们的最近的论文．我们与结构生物信息学专家Ruben Cloete合作南非国家生物信息学研究所在西开普大学，开发了五种人类冠状病毒——SARS- cov -1和-2以及MERS- cov(导致严重的SARS、COVID-19和MERS疾病)的包膜蛋白的全长3D模型;以及导致较轻疾病的HCoV-229E和HCoV-NL63。在这项工作中，我们依赖于一个被称为分析员，让我们能够更详细地探索蛋白质。

然后我们使用了一个网络服务器HADDOCK2.4，模拟包膜蛋白是如何与人类PALS-1蛋白相互作用的?这种相互作用已经被证明是至关重要的SARS-CoV-1．每一种包膜蛋白都能与PALS-1蛋白结合，但导致SARS、MERS和COVID-19的冠状病毒似乎更稳定地与PALS-1结合。

我们相信，答案可能在于位于包膜蛋白尾部的pdz结合基序(PBM)的构象或形状。这种PBM -本质上是蛋白质上的一个独特序列-就像宿主细胞蛋白质上一个非常特定的锁(称为PDZ域)的独一无二的钥匙。这个“钥匙”允许病毒蛋白与宿主蛋白相互作用，使疾病恶化。

我们发现，SARS、MERS和COVID-19病毒背后的冠状病毒的PBM更灵活、延伸的线圈很可能是它们与导致较轻疾病的冠状病毒的PBM更刚性的区别所在。

内部运作

现在得出明确的结论还为时过早，因为这些发现还需要在实验室和活体中进行更多的研究来证实。

但它确实为这些冠状病毒和仍然神秘的包膜蛋白的内部工作原理提供了一些线索。这样做可以为开发基本的救生治疗方法和疫苗提供机会。

Dewald斯科曼，西开普大学分子生物学和病毒学博士候选人

伯特伦·c·菲尔丁西开普大学自然科学学院院长、教授

鲁本Cloete西开普大学生物信息学讲师